Nella città dello Stretto, Quasimodo compie gli studi fino al conseguimento nel 1919 del diploma presso l'Istituto Tecnico "A. M. Jaci", sezione fisico-matematica. All'epoca in cui frequentava lo "Jaci", risale l'inizio del sodalizio con Salvatore Pugliatti e Giorgio La Pira, durato tutta la vita. Negli anni messinesi Quasimodo comincia a scrivere versi, che pubblica su riviste simboliste locali. Nel 1919, appena diciottenne, Quasimodo lascia la Sicilia con cui avrebbe mantenuto un legame edipico, e si stabilisce a Roma.

In questo periodo continua a comporre poesie che pubblica su riviste locali soprattutto di Messina, trovando il modo di studiare in Vaticano il latino e il greco presso monsignor Rampolla del Tindaro.
L'assunzione nel 1926 al Ministero dei Lavori Pubblici, con assegnazione al Genio Civile di Reggio Calabria, assicura finalmente a Quasimodo la sopravvivenza quotidiana. Ma l'attività di geometra, per lui faticosa e del tutto estranea ai suoi interessi letterari, sembra allontanarlo sempre più dalla poesia e, forse per la prima volta, Quasimodo deve considerare naufragate per sempre le ambizioni poetiche.

Tuttavia, il riavvicinamento alla Sicilia, i contatti ripresi con gli amici messinesi della prima giovinezza, soprattutto il "ritrovamento" con Salvatore Pugliatti, insigne giurista e fine intenditore di poesia, riescono a riaccendere la volontà languente, a far sì che Quasimodo riprenda i versi del decennio romano, per limarli e aggiungerne di nuovi.

Nasce così in ambito messinese il primo nucleo di Acque e terre.

Nel 1929 Quasimodo si reca a Firenze, dove il cognato Elio Vittorini lo introduce nell'ambiente di "Solaria", facendogli conoscere i suoi amici letterati, da Alessandro Bonsanti, ad Arturo Loira, a Gianna Manzini, a Eugenio Montale, che intuiscono subito le doti del giovane siciliano. E proprio per le edizioni di "Solaria" (che aveva già pubblicato alcune liriche di Quasimodo) esce nel 1930 Acque e terre, il primo libro della storia poetica di Quasimodo, accolto con entusiasmo dai critici dell'epoca, che salutano la nascita di un nuovo poeta.

Nel 1932 vince il premio dell'Antico Fattore, patrocinato dalla rivista e nello stesso anno, per le edizioni di "Circoli", esce Oboe sommerso.

Nel 1934 Quasimodo si trasferisce a Milano, l’avvenimento segna una svolta particolarmente significativa nella sua vita e non solo artistica. Accolto nel gruppo di "Corrente" si ritrova al centro di una sorta di società letteraria, di cui fanno parte poeti, musicisti, pittori, scultori.

Nel 1936 Quasimodo pubblica con G. Scheiwiller Erato e Apòllion (prefazione di Sergio Solmi) ancora un libro fortunato con cui si conclude la fase ermetica della sua poesia. Nel 1938 lascia il lavoro al Genio Civile e inizia l'attività editoriale come segretario di Cesare Zavattini, che più tardi lo farà entrare nella redazione del settimanale il "Tempo".

Nel 1938, per le Edizioni Primi Piani esce la prima importante raccolta antologica Poesie, con un saggio introduttivo di Oreste Macrì, che rimane tra i contributi fondamentali della critica quasimodiana. Il poeta intanto collabora alla principale rivista dell'ermetismo, la fiorentina "Letteratura".
Nel 1939-40 Quasimodo mette a punto la traduzione dei Lirici greci, che esce nel 1942 nelle edizioni di "Corrente" e che, per il suo valore di originale opera creativa, sarà poi ripubblicata e riveduta più volte.

Sempre nel 1942 presso Mondadori esce Ed è subito sera.
 

Nel 1941 gli viene concessa, per chiara fama, la cattedra di Letteratura Italiana presso il Conservatorio di musica "G. Verdi" di Milano. Insegnamento che terrà fino all'anno della sua morte.

Durante la guerra, nonostante mille difficoltà, Quasimodo continua a lavorare alacremente: scrive versi, traduce parecchi Carmina di Catullo, parti dell'Odissea, Il fiore delle Georgiche, il Vangelo secondo Giovanni, Epido re di Sofocle (tutti lavori che vedranno la luce dopo la liberazione). Parallelamente svolge l’attività di traduttore, con risultati eccezionali, grazie alla raffinata esperienza di scrittore. Numerosissime le sue traduzioni: da Ruskin a Eschilo, Shakespeare, Molière, Ovidio; e ancora da Cummings, Neruda, Aiken, Euripide, Eluard (quest'ultima uscita postuma).
 

Nel 1947, edita da Mondadori, esce la sua prima raccolta del dopoguerra, Giorno dopo giorno, libro che segna una svolta nella poesia di Quasimodo, al punto che si parlò e si continua a parlare di un primo e un secondo Quasimodo. Di fatto l'esperienza tragica e sconvolgente della seconda guerra mondiale, il profondo convincimento che l'imperativo categorico era quello di "rifare l’uomo" e che ai poeti spettava un ruolo importante in questa ricostruzione, fanno sì che Quasimodo senta inadeguata ai tempi una poesia troppo soggettiva. La poesia di Quasimodo supera quasi sempre lo scoglio della retorica e si pone su un piano più alto rispetto all'omologa poesia europea di quegli anni, rimanendo coerente con le proprie ragioni poetiche, il poeta, sensibile al tempo storico che vive, accoglie i temi sociali ed etici e di conseguenza varia il proprio stile.

Dal 1948 Quasimodo tiene la rubrica teatrale sul settimanale "Omnibus" (nel 1950, sempre come titolare della stessa rubrica, passa al settimanale "Tempo").
Nel 1949 esce presso la Mondadori La vita non è un sogno.
Nel 1950 Quasimodo riceve il premio San Babila e nel 1953 l'Etna-Taormina insieme a Dylan Thomas.
Nel 1954 esce per la casa editrice Schwarz Il falso e vero verde; un libro di crisi, con cui inizia una terza fase della poesia di Quasimodo, che rispecchia un mutato clima politico. Dalle tematiche prebelliche e postbelliche si passa a poco a poco a quelle del consumismo, della tecnologia, del neocapitalismo, tipiche di quella "civiltà dell'atomo" che il poeta denuncia, mentre si ripiega su se stesso e muta ancora una volta la sua strumentazione poetica. Il linguaggio ridiventa complesso, più scabro, il ritmo si fa più secco, suscitando perplessità in quanti vorrebbero il poeta sempre uguale a se stesso. Segue nel 1958 La terra impareggiabile (Mondadori, Milano), premio Viareggio. Ancora nel 1958 Quasimodo mette a punto l'antologia della Poesia italiana del dopoguerra; nello stesso anno compie un viaggio in URSS, nel corso del quale viene colpito da infarto, cui segue una lunga degenza all'ospedale Botkin di Mosca.

Il 10 dicembre 1959, a Stoccolma, Salvatore Quasimodo riceve il premio Nobel per la letteratura e legge il discorso Il poeta e il politico, pubblicato l'anno dopo nell'omonimo volume (Schwarz, Milano 1960) che raccoglie i principali scritti critici di Quasimodo. Nel 1960, gli viene conferita dall’Università di Messina la laurea honoris causa, e la cittadinanza onoraria.